AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗后半期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国胃癌分析联合会(AACR)大会由线下转为线上，于4翌年27日-28日和6翌年22日-24日分两次举办。决议期间，北京大学医院陆明副教授值得一提的是其分析团队公布了和黄医药自行技术开发的口服半胱氨酸腺苷抑止剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）为首艾玛赫尔嘌呤病毒（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4M-单克隆抗病毒体）化学疗法中期单一结节的Ⅰ期病理分析结果（Abstract # 9563）。

分析发现，在发生发展流程里面，诱发甲状腺填充与的重大突破、转移、自体逃逸和耐药性密切相关[1,2]，抗病毒甲状腺填充化学疗法能够阻断利用养分，“被害”。然而，抗病毒甲状腺化学疗法也会有“取得胜利”的时候，即有些病患会发生抗病毒甲状腺化学疗法耐药性。近年来有分析发现，多摩市刺激因子-1蛋白（CSF-1R）能够使相关巨噬肝细胞（TAM）向M2M-（进行自体抑止、促结节起到）极化，恒定微环境至自体抑止状态，随之而来肝细胞成功实现“逃逸”。可见，在抗病毒流程里面，岌岌可危微环境的自体抑止状态，对于来得合理地抑止发展至关不可忽视。

索凡替尼是一种新M-口服半胱氨酸腺苷抑止剂（TKI），有着抗病毒甲状腺填充和自体恒定双重活性，其起到系统是：通过抑止甲状腺内皮肝细胞介素蛋白（VEGFR 1/2/3）和成纤维肝细胞介素蛋白（FGFR 1）来抑止新生甲状腺填充；还可通过抑止CSF-1R，减少M2M-TAM，促进MS对肝细胞的自体这样的话（上图1）。

上图1 索凡替尼的抗病毒双重起到系统

体外物理揭示，索凡替尼抑止各靶标的半抑止酸度（IC50）低，意味着索凡替尼与各靶标高特异性联结，抑止起到爆冷，抗病毒爆冷（上图2）[3]。

上图2 索凡替尼抑止各靶标的IC50

基于独特的抗病毒双重系统，索凡替尼有着下半年的抗病毒活性。多项早就积极开展的病理试验仅有证实，索凡替尼在中枢神经系统内分泌、胆道癌以及其他多种单一结节（都有癌、甲状腺癌、非小肝细胞肺癌等）颇具发展同一间隔时间景的及极佳的安全性。

除了单药化学疗法，索凡替尼与自体化学疗法的为首应用也在探求里面。哺乳类物理揭示，在小鼠肠癌CT26模M-里面，与基本上用药相比，索凡替尼为首PD-L1或PD-1嘌呤病毒仅有可提升抗病毒，顺延小鼠共存间隔时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期病理分析（索凡替尼为首艾玛赫尔嘌呤病毒化学疗法中期单一结节）的积极开展奠定了基本，索凡替尼与艾玛赫尔嘌呤病毒为首应用在中期单一结节里面有着一定的应用发展同一间隔时间景。

分析工具

分析的主要起点是评价索凡替尼为首艾玛赫尔嘌呤病毒首次给药后28周内的酸度限制毒性（DLTs），以探求最大耐受性酸度（MTD），相符Ⅱ期推荐酸度（RP2D）。次要起点为检验化学疗法的客观缓解率（ORR）、无重大突破共存期（PFS）、总共存期（OS）和疾病控制率（DCR），并测索凡替尼和艾玛赫尔嘌呤病毒的药代流体动力学（PK）。

酸度骑行队列（n=16）采用传统的“3+3”酸度递增所设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg口服，每日1次），相符MTD；酸度扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg口服，每日1次），进一步检验为首解决方案的安全性和（上图3）。

上图3 分析所设计

分析结果

分析归入的结节种类M-多，病患这群人关键在于：截至2020年4翌年10日，分析共归入30实有中期单一结节病患，大多数为中枢神经系统内分泌（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有中枢神经系统内分泌结节（neuroendocrine tumor，NET）和中枢神经系统内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）、癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和高血压大块肝细胞癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个结节种（上图4）。其里面，NET 8实有（G1/G2级4实有，G3级4实有）、NEC 13实有、CRC 4实有（其里面1实有为伴相对微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2实有、EC 2实有、MSCC 1实有。

病患仅有为既往基准化学疗法有罪或无合理化学疗法解决方案的不宜切除的高血压或局部中期胃癌病患，放弃过多线化学疗法，其里面7实有放弃过抗病毒甲状腺填充化学疗法，但都未放弃索凡替尼或自体则会抑止剂化学疗法。

上图4 入两组病患的基线特征和疾病诊断有可能

索凡替尼（250mg）为首艾玛赫尔嘌呤病毒有着极佳的安全性和耐受性性。索凡替尼250mg酸度两组的≥3级化学疗法相关过多事件（TEAEs）发生率低于300mg两组（25.0% vs 58.3%）。酸度调整后，索凡替尼250mg两组的TEAEs显着低于200mg和300mg两组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）为首艾玛赫尔嘌呤病毒在各个单一结节里面都有着显着的抗病毒活性。在29实有可检验的病患里面，大体上DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比，索凡替尼250mg酸度两组病患的共存想得到来得好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病患的想得到尤其显着，此外还有1实有EC、1实有CRC和1实有MSCC病患获得PR（上图5）。目同一间隔时间，30%（10/30）的病患仍在化学疗法里面。

上图5 最大限度病灶最佳质子化瀑布上图

总结

大体上来看，对于中期单一结节，尤其是NENs病患，索凡替尼为首艾玛赫尔嘌呤病毒有着令人鼓舞的抗病毒活性，且耐受性性极佳，没有观察到短期内外的安全信号。Ⅰ期分析得显现出，索凡替尼RP2D为250mg/天。目同一间隔时间，索凡替尼为首艾玛赫尔嘌呤病毒化学疗法单一结节的Ⅱ期多里面心病理分析（NCT04169672）已激活，分析结果有一点欣慰。

陆明副教授分析阐释

从物理室到病理：有效性索凡替尼与艾玛赫尔嘌呤病毒来与抗病毒起到

近年来，自体化学疗法在分析信息技术取得重大重大突破。目同一间隔时间，通过PD-L1、突变超载（TMB）和微卫星状态等生物标志物探寻自体化学疗法想得到的潜在这群人是分析旅游者。然而这部分想得到这群人仅约占所有病患的20%，其余约80%的病患放弃自体化学疗法能否想得到，如何想得到，是病理的不可忽视探求方向。

除了自身，微环境也会阻碍MS自体功能。如何通过恒定微环境的自体肝细胞（都有淋巴肝细胞和巨噬肝细胞等）功能，优化自体抑止状况，从而提升自体则会抑止剂的，是目同一间隔时间全国性外病理协力关注的问题。而PD-1嘌呤病毒为首其他化学疗法，都有抗病毒甲状腺化学疗法、化疗以及其他抗病毒药品，未来会将会彻底解决这一论题。

目同一间隔时间，PD-1嘌呤病毒为首小分子抗病毒甲状腺药品是最有同一间隔时间景的化学疗法解决方案之一。索凡替尼是一种有着抗病毒甲状腺填充-自体恒定双重抗病毒起到系统的新M-口服TKI，一不足之处可以通过抑止VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断甲状腺填充；另一不足之处还能抑止CSF-1R，通过恒定TAM，促进MS对肝细胞的自体这样的话。日本的REGONIVO分析里面，瑞戈非尼也是一种口服多靶标的多腺苷抑止剂，与纳武利尤嘌呤病毒为首表现显现出来与抗病毒效果。

分析者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼为首PD-1/PD-L1嘌呤病毒的来与起到有可能与CSF-1R靶标有关。在微环境里面，CSF-1能够与其招募来的TAM爆冷调的CSF-1R联结，抑止自体肝细胞对的识别和自体质子化。抑止CSF-1能够终止TAM随之而来的自体抑止，优化PD-1嘌呤病毒治果，提升整体的抗病毒。病理同一间隔时间分析揭示，索凡替尼为首PD-1嘌呤病毒的显着比不上单药化学疗法。基于此，分析者将这种为首解决方案投入病理试验，即本项Ⅰ期病理分析——这是一个从物理室到病理的探求流程。

分析这群人范围来得广泛，探求抗病毒甲状腺为首自体化学疗法在来得多类M-病患里面的

与此项分析类似，REGONIVO分析也是抗病毒甲状腺为首自体化学疗法用于单一结节的分析，但其结果的技术性还有待有效性。我们会简介REGONIVO分析，但未来会并不考虑与之积极开展对比。抗病毒甲状腺与自体化学疗法为首的来与系统尚未分析仔细分析，还需要积极开展来得多的病理试验加以探求。

在入两组这群人不足之处，REGONIVO分析归入的是既往放弃过化学疗法的中期GC和CRC病患。与REGONIVO分析相比，本分析病患这群人网络覆盖来得广泛，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期分析结果为基，对Ⅱ期分析充满热诚

此项Ⅰ期分析的分析借此都有两不足之处。第一，相符RP2D，选择最佳的索凡替尼酸度风力。第二，初步观察索凡替尼与艾玛赫尔嘌呤病毒为首解决方案在各种中期单一结节里面的治果。

分析分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个酸度两组。在安全性不足之处，索凡替尼250mg酸度两组的TEAEs发生率来得低，病患在≥3级TEAEs和酸度调整后的TEAEs发生不足之处仅有表现显现出较好的耐受性性在不足之处，索凡替尼250mg两组的极佳，7实有病患达到PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典M-类癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期分析的推荐酸度。尽管Ⅰ期分析归入病患的数量较少，但所获得的结果为早先Ⅱ期分析给予了很多简介，也提升了分析者积极开展Ⅱ期分析的热诚。

欣慰进一步分析为为首解决方案病理合理性增添证据

本项Ⅰ期分析结果的公布令人振奋，在化学疗法安全性和适应证不足之处为下一步的Ⅱ期拓展样本量分析给予简介。目同一间隔时间，索凡替尼为首艾玛赫尔嘌呤病毒化学疗法中期单一结节的全省多里面心Ⅱ期病理分析仍未激活，并开始陆续入两组病患，欣慰Ⅱ期分析能够就该解决方案的病理合理性给予来得多的证据。

本项Ⅰ期分析结果证明，索凡替尼与艾玛赫尔嘌呤病毒为首应用，有着显着的抗病毒。既往在肝癌、黑色素结节等里面的分析也证实，自体微环境恒定相关的抗病毒药品与自体化学疗法为首应用，能够发挥1+1＞2的抗病毒活性。这为抗病毒+自体化学疗法应用于信息技术给予了来得多的长处。然而目同一间隔时间病理对于二者为首的来与抗病毒系统认识尚不下半年，还需要来得多的基本分析积极开展集中探求。

初步探求取得成果，拓展样本量Ⅱ期分析十分迅速推进

此项分析最大的局限性在于，Ⅰ期分析只是探求性分析，主要是为早先分析做准备。下一步分析计划书是积极开展拓展样本量的Ⅱ期病理分析，主要观察为首化学疗法的疾病控制有可能和病患共存间隔时间。目同一间隔时间已在全国性5家分析里面心仍未激活，未来会将会很快完成病患入两组。

的有：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187