Science：胃癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体必需强大的免疫蛋白来对抗感染，但生物体也需掌控这种重排的气压，以免对健康组织造成损害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士小组已经见到了许多被生物体用来“恶化”免疫蛋白的化学键。不过，尽管这些被统称“负性高级别阳衡因子”的化学键通常是坏处的，需要通过阳衡T蛋白对自身上皮细胞的免疫蛋白来受限性性疾病的发展，但它们也时会像“刹车”一；也受限生物体对癌蛋白的偷袭。VISTA就是这类负性高级别阳衡因子之前的一种, 在肝癌免疫消除之前起着关键效用。

VISTA全都统称V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被见到的其它在活化的T淋巴蛋白上表达出来的负性高级别阳衡因子不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上表达出来的消除性受体。原本已有证据暗示，敲除VISTA遗传物质时会大大上调T蛋白依赖性的抗病菌。

在1月初17日近期刊载于Science周报上的一项数据分析之前，Noelle博士小组进一步调查了VISTA在维持naïve T蛋白呐喊和耐受方面的动态[1]。

数据分析见到，VISTA的遗传物质缺失时会造成了naïve T蛋白亚群的原先分布：呐喊（不活动）亚群很大缩减，记忆；也触发T蛋白亚群增加。在缺乏固有VISTA表达出来的情况下，naïve T蛋白在表型遗传物质型和激活水阳观感为时会对T蛋白受体和蛋白因子刺激激发更强的叛离。VISTA遗传物质缺失或用病原体受阻VISTA时会造成了上皮细胞特异性T蛋白很大扩增以及耐受性减少。不过，在炎症条件下，VISTA在上皮细胞特异性T蛋白上的表达出来减少，其受限 naïve T蛋白叛离的意志力时会消失。数据分析者们认为，这些见到暗示，VISTA是naïve T蛋白一个独特的负性高级别受体。

Noelle博士表示，VISTA确实是阳衡肝癌和性性疾病性性疾病之前免疫蛋白一个有价值的抗癌药物。就像其它负性高级别阳衡因子一；也，在肝癌之前受阻VISTA不必要减弱寄生虫激发抗特异性免疫蛋白的意志力。

事实上，在此之前，已有载体VISTA的用药进入临床数据分析前期，如CA-170。

CA-170是一款丝氨酸载体PD-L1和VISTA的用药小化学键双重低口服。根据其技术开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具备雷同的结构，两者都是T蛋白动态的有效消除因子。原本已有动物数据分析暗示，PD-1/PD-L1相互效用以及VISTA的合组受阻可改善某些模型之前的抗重排[2]。临床前数据推测，CA-170在多种模型之前观感出了类似PD-1或VISTA病原体的抗效用，且毒理学数据分析证明其是安全都的。

2月初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机数据分析，在约240例非鳞状非小蛋白肺癌(nsNSCLC)病人之前评估CA-170合组放化疗的。本年，Aurigene曾在EMSO上刊载CA-170病人多种类型（仅限于nsNSCLC）病人的IIa期“篮子数据分析”的临床数据。数据分析结果推测，与各种PD -1/PD-L1病原体相比，CA-170在nsNSCLC病人之前推测出了很好的安全都性和有效性。数据拥护CA-170有确实成为nsNSCLC的病人选择。

除了小化学键CA-170，Curis还在本年1月初从ImmuNext母公司拿到了技术开发和商业化用于肝癌病人的VISTA病原体的破天荒当今世界权利，仅限于ImmuNext的领先化合物CI-8993（原本为JNJ-61610588）——一款处于临床前期的VISTA霉素。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作技术开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床数据分析，在Ia期试验之前评估其病人晚期本体糙的安全都性、药代动力学和药效学。数据分析召募了12例病人，其之前1例病人出现了与蛋白因子释放综合征特别的口服受限副效用。再次，Janssen选择结束数据分析，ImmuNext原先拿到了对CI-8993的掌控权。根据近期的协议，Curis计划在2020年原先启动CI-8993的Ia/Ib期数据分析。

VISTA也被统称PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1分化成物），最早于2011年3月初由Noelle博士小组见到。刊载于Journal of Experimental Medicine周报上的文章了解到，VISTA是负阳衡T蛋白重排的一种新型免疫阳衡化学键，确实在性性疾病的发展以及肝癌免疫监视之前发挥着效用[3]。同年7月初，耶鲁大学展览品阳数据分析员小组在The Journal of Immunology周报上刊载的一项数据分析称，他们见到了PD-1H（再次被证明也就是VISTA），且证明，PD-1H在小鼠多种组织（仅限于脑部、心脏、大脑、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）之前以及增生蛋白表面尤其表达出来[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）特别的数据分析刊载。两三年前，思坦维在技术开发PD-1病原体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫阳衡化学键，并启动特别病原体的生产。然而，由于原本一直未鉴定出VISTA（PD-1H）的配体或受体，针对该抗癌药物的用药生产工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们另据了一些特别实质性。例如，2018年9月初，来自R&D Systems母公司的数据分析医护人员率先另据了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且证明VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路消除生命体T蛋白动态[5]。而2019年10月初，来自BMS的小组在一篇Nature文章之前了解到，VISTA（PD-1H）在盐类pH条件下（如微状况之前一；也）丝氨酸地参与和消除T蛋白，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)氨基酸依赖性其与粘附和共消除受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素糖蛋白配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)为基础。数据分析还证明，在盐类状况下丝氨酸受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互效用的病原体足以在体内逆转VISTA依赖性的免疫消除[6]。

除了这些见到，展览品阳数据分析员及其合作者本年1月初在PNAS周报上刊载了一项关键成果，了解到了生命体VISTA(PD-1H)胞外域固体（解析度1.9 Å），并综合数据分析了VISTA(PD-1H)形态结构对其动态的贡献，这些见到对以前的用药生产具备关键指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一；也热门，但VISTA（PD-1H）不该时会日渐受重视，且是一个有意思的抗癌药物。中期数据分析推测，载体VISTA（PD-1H）的病原体为基础位点不同不必要带来完全都反之亦然的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）消除免疫蛋白，另一种是消除VISTA（PD-1H）触发免疫蛋白。对VISTA（PD-1H）配体或受体的认识日渐清晰将有效地不足之处的用药生产。究竟该抗癌药物终于能不能成药，要取决于能否审核出“合适的病原体”。尽管在此之前这一课题还有很多不得而知，但由于VISTA（PD-1H）病原体合理化病人性性疾病性性疾病的吸引力（补足：展览品阳数据分析员小组2019年12月初刊载在Science Translational Medicine上的一篇数据分析见到，给红斑狼疮模型小鼠施打PD-1H激动性病原体后，小鼠不仅发病延时，皮肤性疾病也得以恶化[8]），也有抗的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的抗癌药物。

特别文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源不明：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源不明：Science）

3# 涎腺腺；也囊性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67表达出来的数据分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源不明：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源不明：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源不明：ImmuNext）

7# 展览品阳小组单发两文另据PD-1H免疫消除通路在性性疾病病之前的效用